Guardado llegó al PSV en agosto de 2014 y se ha convertido en un hombre clave para el equipo. De hecho, Phillip Cocu le nombró capitán.
El zaguero fue nombrado en 2015 como el mejor defensa de la Liga Holandesa y en marzo del mismo año fue homenajeado por su afición con un mosaico con los colores de la bandera de México.